Kaur Alasoo on Tartu Ülikooli arvutiteaduse instituudi bioinformaatika lektor. Tema artikkel ilmus Õhtulehes 22. mail 2022. Tegu on eesti noorte teaduste akadeemia algatatud artiklisarjaga “ElemENTAarne”, kus noorteadlased kirjutavad põnevatest teadustulemustest ja näitavad, kuidas teadus meie elu rikastab.
Miks on nii, et teadlased suutsid vähem kui aastaga välja arendada mitu konkureerivat koroonaviiruse vastast vaktsiini, aga meil ei ole aastakümnete jooksul õnnestunud välja töötada ühtegi Alzheimeri tõbe ennetavat ravimit?
Ühe maailma suurima ravimifirma Bristol Myers Squibb’i asepresident Robert Plenge on tabavalt välja öelnud, et edukaks uute ravimite välja töötamiseks on vaja kolme M-i. Esiteks peame me aru saama mehhanismist, kuidas mõni geen või sellest tehtav valk konkreetset haigust mõjutab. Juba enne COVID-19 puhangut oli viroloogidele selge, et koroonaviirused kasutavad inimese rakkudesse sisenemiseks ogavalku ja võimalik vaktsiin peaks just seda sihtima. Teiseks on meil vaja teada, kui suur peaks olema võimaliku ravimi mõju sihtmärgile, et haigust ravida või ennetada ja kuidas seda mõju saavutada (mõjutatavus). Koroonaviiruse puhul oli selge, et viirust võiksid pärssida ogavalgu vastased antikehad, mida meie keha vaktsiini mõjul ise toodab. Kolmandaks on vaja mõõdikuid, mille abil saaks kiiresti hinnata, kas välja töötatud ravimikandidaadil võiks olla potentsiaali. Koroonavaktsiinide puhul oli üheks selliseks mõõdikuks viirusevastased antikehad, mida ilmselt paljud meist on endal mõõta lasknud.
Geeniteadus ja uued ravimid
Kuhu aga on jäänud kõik teised ravimid? Kas geeniteadus ei olegi meile ühtegi uut ravimit andnud? Tegelikult see päris nii ei ole. Kui kolm M-i (mehhanism, mõjutatavus ja mõõdikud) olemas on, siis on võimalik ravimiarendusega väga kiiresti edasi minna. Kui aga mõni neist on puudu, siis võib selle lahendamine päris kaua aega võtta. Vaatame nüüd lähemalt kahte näidet: tsüstiline fibroos ja infarkt.
Tsüstiline fibroos on harvikhaigus, mida enamasti põhjustab üks konkreetne mutatsioon CFTR geenis. Tsüstilise fibroosi puhul tekib inimese kopsudesse paks ja tihke lima, mis raskendab hingamist ning mis on omakorda hea kasvulava erinevatele bakteritele. Kuigi tsüstilist fibroosi põhjustav geen tehti kindlaks juba 1989. aastal, läks ravimiarendusega veel kaua aega. Kõige levinuma mutatsiooni puhul säilib patsiendi kehas CFTR valgu tootmine, aga see valk on ebastabiilne ja vale kuju tõttu ei täida enda funktsiooni. Seega oli meil olemas mehhanism, kuidas valk haigust põhjustab, aga me ei teadnud, kuidas katkine valk “korda teha” ning kuidas mõõta, kas valk sai korda või mitte. Suur muutus toimus 2006. aastal, kui Vertexi ravimifirmal õnnestus välja töötada kopsurakkudel põhinev mudelsüsteem, kus nad said süstemaatiliselt katsetades otsida sellised väiksed molekule, mis CFTR valgu korda teeks. Nende tegevust saatis edu, ning esimene ravim, mis aitas kuni 4% tsüstilise fibroosi patsientidest, kiideti heaks 2012. aastal. 2019. aastal tuli samal firmal välja kolmest ravimist koosnev kokteil, mis suudab aidata juba kuni 90% patsiente.
Infarkti üheks suurimaks riskifaktoriks on vere kõrge kolesteroolitase. Lisaks toitumise muutmisele kasutatakse kolesterooli alandamiseks ravimina statiine, aga paljudel inimestel ei õnnestu statiinide abil kolesteroolitaset piisavalt madalaks saada või esineb neil soovimatud kõrvaltoimeid. Erinevalt tsüstilisest fibroosist reguleerivad kolesterooli taset inimese kehas paljud erinevad geenid. Näiteks avastati 2005. aastal, et mutatsioonid PCSK9 geenis põhjustavad muidu tervetel inimestel väga madalat kolesterooli taset ning sellega väheneb oluliselt ka infarktirisk. Sarnaselt leiti 2010. aastal, et mutatsioonid ANGTPL3 geenis alandavad märgatavalt kolesteroolitaset ilma ilmsete kõrvalmõjudeta. Seega oli koheselt olemas usutav mehhanism – PCSK9 ja ANGTPL3 valkude blokeerimise kaudu on võimalik kolesterooli alandada. Samuti oli kohe olemas ka mõõdik, sest kolesterooli taset veres on lihtne mõõta. Puudu oli ainult tehnoloogia, kuidas neid valke mõjutada, aga ka see lahendati üsna kiirelt: 2017. aastal kiideti USAs heaks PCSK9-vastane antikeharavim evolokumab ning 2021 tuli Ameerikas turule ka esimene ANGTPL3-vastane antikeharavim evanikumab. Neist esimene on juba ka Eestis saadaval. Lisaks käib aktiivne arendustöö paljude teiste võimalike tehnoloogiate kallal, mille abil neid ja teisi valke blokeerida.
Kuhu on ikkagi jäänud Alzheimeri ravimid?
Eelmisel nädala avaldati teadusajakirjas Nature Genetics uuring, milles leiti 75 erinevat Alzheimeri tõve riskiga seotud piirkonda inimese genoomis. Loomulikult ei ole nii uued avastused veel ravimiarendusse jõudnud, aga nendest 75st piirkonnast 19 olid teada juba 2013. aastal. Miks ei ole neist veel ühtegi uut ravimit saanud? Esiteks ei ole kümme aastat ravimiarenduses just eriti pikk aeg. Ainult ANGPTL3 puhul õnnestus geeniavastusest ravimini nii lühikese ajaga jõuda. Teiseks kasutasin ma teadlikult eelmises lauses mõistet ‘piirkond’ ja mitte ‘geen’, sest suure enamuse leitud seoste puhul me tegelikult ei tea, milline selles piirkonnas asuv geen haigust põhjustab. Meil puudub mehhanism. Ilma mehhanismita ei ole aga selge, mida ja kuidas me mõjutama peaks, et haigust ennetada. Ning viimaks, meil ei ole ka häid mõõdikud, mille abi kindlaks teha, kas meie planeeritud mõjutamine on edukas või mitte. Kõigis nendes suundades käib paljudes laborites üle maailma aktiivne teadustöö, aga nagu inimgeneetikas tavaks on saanud, on mitmed probleemid osutunud palju keerulisemaks, kui me veel kümme aastat tagasi eeldasime ja lootsime.
